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作者:中国科学报   来自:中国科学报  时间:2019-8-22   文章点击率:  欄目點擊率:

  ——(《中國科學報》2019年8月19日第6版)

  當今,腸道菌群的研究有點像“燙手的山芋”。雖然多數研究都沒有得出肯定的結論,甚至連疾病與腸道菌群之間的因果關系都沒有厘清,但這絲毫沒有影響科學家和公衆對腸道菌群的追捧熱度。

  值得稱贊的是,近日,中國工程院院士、北京大學第三醫院院長喬傑團隊與北京大學醫學部基礎醫學院研究員姜長濤團隊聯手合作的一項研究,證實了腸道菌群紊亂是導致多囊卵巢綜合征(PCOS)的重要危險因素。相關研究成果發表在近期的《自然—醫學》上。

  “该研究首次阐明了肠道菌代谢产物胆汁酸调控肠道固有免疫ILC3细胞分泌IL-22的新机制,为PCOS病因与临床防治提供了新策略。”《自然—医学》主编Joao Monteiro以及审稿人认为,该研究具有临床转化意义,揭示了胆汁酸与IL-22可能作为治疗PCOS的潜在靶点。

  發病原因尚不明確

  多囊卵巢綜合征是婦女最常見的內分泌代謝紊亂疾病之一,是引起無排卵性不孕和高雄激素血症的主要原因。根據2003年制定的“PCOS鹿特丹診斷標准”,以下三項中存在兩項即可診斷爲PCOS:1.稀發排卵或無排卵;2.高雄激素血症或高雄激素血症的臨床表現(多毛、痤瘡等);3.超聲檢查雙側卵巢成多囊樣改變。此外,診斷時還需排除高雄激素血症以外的其他原因。

  据不完全数据统计显示,PCOS的女性人群患病率约为5%~22%。“但该病患病率可能会随地域及种族的不同而具有差异性。”乔杰说,有研究显示, PCOS患病率在高加索人中为18%,亚洲育龄女性患PCOS的概率为6.3%左右,而中国女性PCOS的患病率为5.6%。

  據喬傑介紹,PCOS的臨床表現主要有月經改變、多毛、痤瘡、肥胖、血激素變化(如睾酮、雄烯二酮、LH/FSH比值升高等)及雙側卵巢多囊樣改變。“需要特別注意的是,PCOS也是一種代謝性疾病,所以部分患者還會伴有代謝異常,如胰島素抵抗、肥胖、血脂異常等”。

  截至目前,全世界研究並未揭示PCOS病因。因其常表現爲家族群聚現象,多數學者認爲,遺傳在PCOS發病中起到重要作用。不過,PCOS的表現還受到許多環境因素的影響,包括胎兒期和青春期暴露于高雄激素水平的環境、飲食和生活方式的影響等。

  “正因爲病因不明,目前PCOS的治療主要是對症治療,包括改變生活方式、降低雄激素水平的治療,以及使用胰島素增敏劑來提高機體對胰島素的敏感性,進而改善患者代謝異常引起的症狀。”喬傑說。

  此外,促排卵治療也是PCOS患者非常重要的一種治療方法,大部分不孕患者可以通過輔助生殖技術受孕。

  多學科協作“揪出”普通擬杆菌

  談到爲何選取腸道菌群作爲多囊卵巢綜合征研究的突破口,該研究負責人之一姜長濤告訴《中國科學報》,他們前期的系列研究成果已經揭示了腸道菌—膽汁酸代謝軸是治療Ⅱ型糖尿病等代謝性疾病的關鍵新靶標,提出代謝病腸治的新理論。

  喬傑說,我們研究組多年來從事PCOS相關的臨床與基礎研究,但是此疾病的發病機制仍然不清楚。我們前期研究發現炎症可能是PCOS的重要發病因素,並對PCOS患者卵母細胞進行單細胞解析。這些研究對PCOS發病機制提供依據,但是如何找到PCOS新的靶點及新的治療方法仍然是此領域的熱點和難點問題。

  而PCOS患者可通過調整生活方式,增強機體代謝,從而改善高雄血症與胰島素抵抗等。基于此背景以及該團隊前期研究結果,研究人員推測腸道菌群在PCOS患者的發病過程中可能起到重要的作用。

  經過4年的潛心研究,研究人員發現,PCOS患者的腸道普通擬杆菌豐度的顯著升高是導致其腸道菌群異常的首要因素。腸道普通擬杆菌的代謝産物膽汁酸甘氨脫氧膽酸(GDCA)與牛磺熊去氧膽酸(TUDCA)的水平明顯降低,並與腸道普通擬杆菌的豐度呈負相關關系。當PCOS患者的腸道菌移植或者給予普通擬杆菌重塑後,便呈現PCOS樣表型,且伴隨著腸道免疫因子IL-22的水平下降。

  鑒于此,研究人員通過給予PCOS樣小鼠膽汁酸或IL-22治療後,顯著改善小鼠激素異常、動情周期紊亂、卵巢多囊樣變、生育力下降與胰島素抵抗。

  進一步機制研究揭示,膽汁酸通過激活腸道3型固有淋巴細胞(ILC3)的GATA3通路刺激IL-22分泌,進一步促進白色脂肪棕色化以及抑制卵巢局部炎症,進而改善PCOS樣表型。

  而PCOS患者和健康人相比變化的腸道菌有許多種,並不只是普通擬杆菌一種,面對如此多有差異的菌株,到底是哪一種菌在PCOS發病中起到關鍵作用?面對《中國科學報》的提問,北京大學第三醫院院副研究員龐豔莉表示,他們通過結合生物信息學、代謝組學、免疫組學等跨學科交叉融合,最終確定了普通擬杆菌在PCOS發病過程中的核心作用。

  須擴大人群進行驗證

  “該研究比較全面地揭示了PCOS患者與健康人群比較的腸道菌群差異,發現了腸道菌的代謝産物膽汁酸在PCOS患者中的特征性變化,並以腸道菌代謝産物調控機體腸道免疫的機制研究爲切入點,深入探討了腸道菌—膽汁酸—IL22軸在PCOS發病中的關鍵作用。”喬傑表示。

  談到在具體工作中研究團隊是如何開展工作的,姜長濤告訴記者,PCOS患者及對照人群的糞便、血液標本及臨床資料等資源由北京大學第三醫院提供,“我們有成熟的腸道菌群宏基因組、代謝組學技術對臨床資源進行測試分析,最終探尋到PCOS患者腸道菌群及其代謝産物的特征。”

  “今後,我們也許可以通過改善PCOS患者的腸道菌群生態、給PCOS患者補充膽汁酸或者IL-22來改善PCOS患者的卵巢功能異常及胰島素抵抗等。”喬傑表示,未來研究團隊將進一步招募志願者,進行較大規模的多中心的聯合臨床試驗,以驗證腸道菌群、膽汁酸或者IL-22對PCOS的治療效果。

  此外,研究人員還希望能探索出相關藥物是普遍適用于所有PCOS患者,還是某種特定亞型的PCOS患者,爲臨床治療提供更明確的理論依據。

  原文鏈接:http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2019/8/429222.shtm