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發布日期:2015-3-24

感染性疾病是急診科常見的疾病之一,由感染引起的全身炎症反應綜合征是膿毒症最根本的病理生理學改變。早期准確地診斷膿毒症並監測是改善預後的決定性因素之一。降鈣素原(proealeitonin, PCT)與感染和膿毒症的相關性很好,經過近20年的研究和實踐,已經被推薦用于細菌感染性膿毒症的診斷、分層、治療監測和預後評估。
  1  PCT簡介
  1.1  PCT主要的生物學效應
  PCT的生物学效应目前尚无明确的結論,主要的生物學效應有:次级炎症因子的作用、趋化因子的作用、抗炎和保护作用。
  1.2  PCT的檢測方法和穩定性
  目前PCT可通過半定量和定量方法檢測。半定量方法有膠體金標志檢驗,定量方法包括放射免疫分析法、免疫熒光法、雙抗夾心免疫化學發光法、酶免法等。
  PCT在血樣中非常穩定,采血後在室溫下放置24hPCT質量濃度僅下降12%左右,如果在4℃保存僅下降6%。冰凍、抗凝劑、血清或者血漿、動脈血或者靜脈血對檢測結果的影響均微乎其微。如果需要長時問存放後檢測,則需要低溫或者冰凍保存血樣。
  1.3  PCT的正常值及參考範圍
  健康人的血漿PCT質量濃度低于005 ngml。老年人、慢性疾病患者、以及不足10%的健康人血漿PCT質量濃度高于005 ngml,最高可達01 ngml,但一般不超過03 ngml。膿毒症患者PCT的診斷界值爲超過05 ngml,嚴重膿毒症和膿毒性休克患者PCT質量濃度波動在5500 ngml之間。極少數嚴重感染患者血漿PCT水平超過1000 ngml
  PCT質量濃度的臨床意義和處置建議見表1

1  對于PCT結果判讀的建議

PCT質量濃度 (ng/ml)

臨床意義

處置建議

<005

正常值

---

<05

無或輕度全身炎症反應。可能爲局部炎症或局部感染

建議查找感染或者其他導致PCT增高的病因。

0 52

中度全身炎症反應可能存在感染,也可能是其他情況,如嚴重創傷、大型手術、心源性休克。

建議查找可能的感染因素。如果發現感染,建議6-24 h後複查PCT

210

很町能爲膿毒症、嚴重膿毒症或膿毒性休克。具有高度器官功能障礙風險。

建議每日複查PCT。如果PCT持續高水平(>4 d)重新考慮膿毒症治療方案。

≥10

幾乎均爲嚴重細菌性膿毒症或膿毒性休克。常伴有器官功能衰竭,具有高度死亡風險。

建議每日檢測PCT以評價治療效果。

注:PCT水平必須結合臨床情況進行判讀。應避免脫離患者具體病情而進行判讀,並應考慮假陽性和假陰性的可能性。

   導致PCT異常的常見疾病見表2

2 導致PCT異常的常見疾病

導致PCT異常的常見疾病

細菌感染導致的全身炎症反应

手術後

嚴重創傷(多發傷)

嚴重燒傷

持續性心源性休克

嚴重的灌注不足,MODS、重症胰腺炎

嚴重的腎功能不全和腎移植後

嚴重的肝硬化、或急/慢性病毒性肝炎

新生兒出生的最初幾天

中暑

真菌感染

某些自身免疫性疾病

腫瘤晚期、副癌綜合征

橫紋肌溶解症

持續心肺複蘇後

藥物因素:使用抗淋巴細胞球蛋白、抗CD3或鳥氨酸-酮酸

轉氨酶抗體、大劑量的促炎因子後

 

2  PCT水平監測在急診常見感染性疾病的臨床應用建議

2.1 細菌感染
  2.1.1 呼吸系統感染  引起肺炎的病原微生物種類較多,包括病毒、細菌、真菌和不典型病原體。因此PCT水平在肺炎患者中呈現多樣性,主要與病原體的類型、肺炎的嚴重程度以及全身炎症反應的嚴重程度有關。
  細菌性肺炎患者的PCT水平高于病毒、不典型病原體(軍團菌除外)和结核菌導致的肺炎。但不是所有的细菌性肺炎患者PCT水平都增高,約50%的細菌性肺炎患者PCT<05 ngml28%的細菌性肺炎患者PCT<01 ngml,因此PCT正常或輕度增高不能排除細菌性肺炎。
  PCT水平與肺炎的嚴重程度呈正相關。低水平PCT(<01 ngm1)提示可能是肺炎较轻、预后较好,或是病毒性肺炎、非典型病原体導致的肺炎,是不使用或停用抗生素的参考指标。
  監測PCT的變化趨勢可以作爲抗生素治療效果的評估手段,PCT持續升高或者不降是治療無效的表現。
  在嚴重社區獲得性肺炎(SCAP)、院內獲得性肺炎(HAP)以及呼吸機相關性肺炎(VAP)中,PCT水平與痰細菌培養陽性率、病情的嚴重程度呈正相關。初始PCT水平高並且在治療過程中持續升高或不降是預後不良的標志。  

3 呼吸道感染患者PCT水平的臨床意義和處置建議

PCT質量濃度 (ng/ml)

臨床意義

處置建議

< 01

基本没有細菌感染的可能性

強烈建議不使用抗生素

01025

細菌感染的可能性不大

不建議使用抗生索

02505

可能存在需要治疗的細菌感染

建議使用抗生素

> 0.5

很可能存在需要治疗的細菌感染

強烈建議使用抗生索

  注:(1) 對于入院时已经服用抗生素的患者,PCT< 0. 25 ngml建議停用已經使用的抗生素。(2) 如果與基線值比較,PCT質量濃度下降80%以上,建議停用抗生素。下降90%,強烈建議停用抗生素。
  2.1.2 細菌性心內膜炎  細菌性心內膜炎初期症状没有特异性,但是PCT水平可能增高。對于存在相关危险因素(如心髒瓣膜病、瓣膜置換術後、免疫力低下、靜脈吸毒等)並出現非特異性感染症狀的患者,如果PCT水平增高,需要考虑細菌性心內膜炎的可能。如果超声心动图(包括經食道超聲TEE)結果正常,應在短期內複查PCTPCT診斷心內膜炎的最適界值爲23 ngml,而排除界值爲01025 ng / ml
  2.1.3 急性細菌性腦膜炎  細菌性腦膜炎的PCT通常高于05 ngml。病毒性腦膜炎和局竈性感染PCT一般不升高。如果以PCT>5 ngml作为诊断界值,诊断細菌性腦膜炎的敏感度为94%,特異性爲100%。
  如果臨床疑及腦膜炎並且PCT水平增高,建議開始抗生素治療。如果PCT阴性,而其他的证据支持細菌性腦膜炎的诊断,也应开始抗生素治疗。如果连续监测PCT持续阴性,并且其他支持細菌性腦膜炎的证据不足,可考虑停用抗生素。
  2.1.4 細菌性腹膜炎  研究发现細菌性腹膜炎的血漿PCT水平顯著增高,局限性腹膜炎(闌尾炎、膽囊炎等)的血漿PCT水平僅中度增高或不增高。肝硬化腹水不合並感染的患者PCT水平正常,合並感染後血漿和腹水PCT水平都明顯增高。
  2.2 病毒感染
  病毒性疾病時PCT不增高或僅輕度增高,一般不會超過12 ngmlPCT鑒別病毒性疾病的敏感度和特異性均高于傳統標記物(C反應蛋白、白細胞,紅細胞沈降率等)。近期的一项研究比较了多种生物标记物對于細菌感染和病毒感染的鉴别能力,包括PCTIL-1BIL-6IL-8IL-10IL-12TNF-αIFN-γsCD14等,結果發現PCT對于細菌感染的敏感度和特异度最佳,诊断細菌感染的ROC曲線下面積達0952,此研究中細菌感染的PCT中位數爲184 ngml,而病毒感染的PCT中位數爲005 ngml。建議對患者檢測PCT來協助判斷病原體是細菌性抑或病毒感染,從而使初始的經驗性抗感染治療具有一定的針對性。
  2.3 真菌感染
  PCT的質量濃度依真菌感染的类型而异:侵袭性真菌感染时PCT可以增高,局竈性真菌感染PCT很少增高,尤其免疫抑制及中性粒細胞減少合並真菌感染時患者的PCT不升高。因此PCT對真菌感染的診斷價值有限。
  已經確診的真菌感染患者,PCT的變化趨勢可以作爲治療監測的指標。
  長時間抗生素治療後PCT不能回複到正常範圍的感染患者需要考慮合並真菌感染的可能。

3  PCT水平監測在膿毒症中的應用
  3.1 用于膿毒症的診斷和鑒別診斷
  膿毒症患者的PCT水平明顯高于非膿毒症患者,細菌性膿毒症患者的PCT水平顯著高于非細菌性膿毒症。且PCT升高对細菌感染導致的脓毒症特异性很高,因此可作为诊断脓毒症和鉴别严重細菌感染的生物标记物。如果怀疑脓毒症,建议立刻检查PCT。目前PCT診斷膿毒症的界值水平爲>05 ngmlPCT<005 ngml的患者患高風險細菌性感染的可能性非常小,也幾乎不會發生血流感染。
  極少數病例因膿毒症起病太快而未達到可檢測PCT的時間窗(一般爲起病36 h),因此對于有急性症状而PCT水平不高的患者,建議612 h後複查PCT
  3.2  PCT與血培養陽性率的關系
  血培養陽性患者的PCT水平較陰性患者高。PCT>01 ng / ml對于入院第1天血培養陽性的預測敏感度100%,特異性80%。PCT0105 ngml時排除血流感染的陰性預測值在87%~99%。PCT水平高的患者血培養更易獲得病原學結果。有研究證實,社區獲得性肺炎的(CAP)患者中,當PCT>025 ngml,血培養陽性的可能性更大。
  3.3 評估膿毒症嚴重程度和病情進展情況
  PCTSIRS、脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克患者的質量濃度依次增高,并且具有统计学差异,与病情的严重程度呈正相关。
  PCT質量濃度从05 ngml上升超過2 ngml时,严重細菌感染或脓毒症的发生率增高。但是存在严重肝。肾功能障碍或手术/外伤后的最初几天,PCT052 ngml可視爲正常範圍。PCT水平超過2 ngml甚至大于10 ngml時,膿毒症、嚴重膿毒症或膿毒性休克的可能性非常大(超過90)。高水平的PCT表明全身炎症反應非常嚴重,死亡風險很高,應立即開始抗生素及其他針對性治療。
  因爲PCT與膿毒症的病情嚴重程度相關,所以動態監測PCT水平的變化趨勢可以判斷病情進展情況。PCT持續升高提示感染加重或治療失敗,PCT降低可以視爲感染好轉和治療成功。
  建議對下列患者監測PCT趋势以评估抗生素治疗以及并发細菌感染的情况:
  (1)監測和評估抗生素治療效果
  所有接受抗生素治療的患者;需要暫停或者終止抗生素治療的患者(建議每天檢測)需要治療或監測感染竈的患者(監控治療成敗和是否合並感染,例如軟組織傷、腹膜炎、肺炎等)
  (2)监测并发細菌感染的情况
  膿毒症或嚴重感染風險較高的患者(例如、制動、免疫功能缺陷、外傷、手術等)(建議每天檢測)長期機械通氣患者(具有肺炎和其他院內感染風險)置入任何類型的靜脈或動脈導管(有導管相關性感染的風險)免疫抑制的患者(腫瘤、器官移植、化療、中性粒細胞減少)手術或創傷後的患者,如果有任何增加感染風險或懷疑膿毒症的情況;有二重感染風險的患者(燒傷、病毒感染)有非特異性診斷或診斷不明的患者。
  3.4 膿毒症預後判斷
  治療後PCT水平迅速下降通常提示預後良好,而PCT維持原水平或升高則提示預後不良。初始PCT水平絕對值的預後意義有限,即使初始的PCT水平非常高,經過正確的治療後PCT迅速下降,預後也較好。因而PCT的变化趋势對于预后的判断更为重要。
  3.5 指導抗生素的使用和監測治療效果
  不同的研究證實,PCT結合臨床信息能夠進一步明確抗生素治療的必要性和優化抗生素療程。通過每日監測PCT作爲使用抗生素的指征可使抗生素治療的療程縮短,從而減少了不必要的抗生素使用,使耐藥率和不良反應發生率降低。
  作爲開始抗生素治療的指征:
  PCT<01 ngml不建議使用抗生素(取決于臨床的實際情況,甚至可低于025 n/ml)PCT>05ngml提示存在严重細菌感染或脓毒症,排除其他導致PCT增高的原因,則需要開始抗生素治療;在急診,PCT>025 ngml也可能意味著感染,如果有其他支持感染的證據則可以開始抗生素治療。
  作爲抗生素療效判斷的標准:
  如果PCT在治療開始的72 h內每天較前一天下降30%以上,認爲治療有效,可繼續使用原抗生素方案;如果治療最初幾天內PCT水平不降,提示該治療方案效果不佳,應結合臨床情況調整治療方案。
  根據PCT水平確定抗生素療程:
  一個抗生素治療方案持續1周左右就應該考慮其有效性,延長療程應慎重權衡。對某些疾病(如肺炎、尿路感染)或成功去除感染竈後(感染導管拔除)的患者,經35 d的抗生素治療後應用PCT進行評估。如果PCT水平較初始值下降90%以上,建議停止抗生素治療。

4 影響POT水平的非感染性疾病
  除了細菌感染之外,还有很多疾病会導致PCT水平增高。見表2
  4.1 外科手術和創傷
  外科手術和創傷后PCT可升高,一般在術後第12天達峰值,峰值可達2 ngml。高水平PCT持續時間較短。小型于術和輕微創傷的PCT質量濃度一般低于05 ngml。術後或創傷後PCT增高也可能是並發感染或膿毒症所致,連續檢測PCT的變化趨勢更能與膿毒症進行鑒別。術後PCT> 5gml是出現並發症的預測因素。
  4.2 器官移植
  器官移植後的急性排異反應與感染的臨床表現類似,研究發現急性排異反應時CRP和白細胞計數增高,而PCT水平正常。使用免疫抑制劑不會明顯抑制PCT的産生:
  肝移植:
  肝移植後幾乎總是有PCT增高,由于术后合并感染和脓毒症会導致病死率显著增高,所以建议术后第1滅就開始監測PCT水平。
  心髒移植和心肺聯合移植:
  心髒移植和心肺聯合移植術後第1天或第2PCT升高到2gml然後迅速降低屬于術後反應。
  但是在任何情况下超過10 ngml均應認爲是合並嚴重感染或膿毒症。在移植前檢查供體的PCT水平可爲移植成功提供依據。供體的PCT水平较高会導致受体更容易发生并发症。诊断界值为2 ngml(敏感度36%,特異性89)
  腎移植:
  腎移植誘導PCT較少,術後感染和膿毒症的發生率也不高,因此不推薦常規監測PCT
  僅在懷疑感染或膿毒症時檢測。需要結合腎移植前的基礎PCT水平判斷術後PCT的臨床意義。
  4.3 腎功能不全
  腎髒對PCT的清除不是影響PCT血浆質量濃度的决定因素,但是严重腎功能不全(肌酐清除率<25 mlmin)的患者,建議使用0515ngml作爲膿毒症的診斷界值。PCT增高的腎功能不全患者应首先考虑合并脓毒症。
  4.4 腫瘤
  腫瘤性疾病一般不会诱导PCT生成,腫瘤性疾病PCT平均水平<05 ngml。但是甲狀腺髓樣細胞癌或甲狀腺濾泡癌除外,在此種情況下PCT可作为腫瘤标记物之一。
  腫瘤广泛转移的患者PCT水平輕度增高。肝轉移的PCT水平在05 ngml左右,而全身轉移時PCT可高達1 ngml
  4.5 血液系統疾病
  血液系統疾病或腫瘤一般不会引起PCT增高。但是有些例外的情況,比如急性淋巴細胞性白血病、急性髓樣細胞樣白血病、B細胞淋巴瘤、何傑金淋巴瘤以及正在進行化療的兒童患者。在這些情況下,建議使用更高的界值(051 ngm1)診斷膿毒症。
  中性粒細胞減少症合並感染時PCT的誘導受到抑制而僅輕度增高,完全性中性粒細胞減少症的患者PCT生成減少,僅爲正常的1213。因此建议使用较低的界值来评估此类患者是否合并細菌感染(01025 ngm1)。此類患者合並嚴重膿毒症和膿毒性休克時,PCT的診斷靈敏度和特異性仍然很高。骨髓移植和造血幹細胞移植後PCT也有轻度增高,但是很少超過011 ngml。合並嚴重感染時PCT水平顯著增高。但是在此類患者監測PCT的變化趨勢是否可以用于確定抗生素治療的必要性或有效性尚待進一步研究證實。
  4.6 自身免疫性疾病
  A身免疫性疾病一般不会導致PCT增高,但也有例外的情況,例如抗中性粒細胞抗體陽性血管炎、肺出血一腎炎綜合征、川崎病、少年型類風濕性關節炎、自身免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎。這些疾病PCT質量濃度可超過05 ngml,有時達到3 ngml。目前的資料顯示,95%的自身免疫病PCT<05 ngml,中位數是02 ngml。有小樣本的研究推薦使用PCT>1 ngml作爲自身免疫性疾病合並感染的診斷界值,目前尚未見大樣本的研究結果。
  4.7 胰腺炎
  急性胰腺炎是引起SIRS的重要非感染性疾病。胰腺炎患者PCT質量濃度的分布范围很宽,与是否合并細菌感染没有必然的联系。高水平PCT是病情嚴重、出現器官功能障礙和預後不良的指征。如果胰腺炎患者的PCT>1 ngml,則感染性壞死的可能性增加且預後不良。因此對胰腺炎患者不能僅憑PCT的水平做出治療決策,需要結合其他的評價手段。
  

5 結論
  急診科需要檢測PCT的疾病有很多。感染性疾病的診斷、分層、治療和預後評估,以及合理使用抗生素、防止耐藥率增高、控制耐藥菌過快增長、合理使用醫療資源,PCT都是一個有力的輔助工具。以往PCT監測在ICU使用比較普遍,急診科是ICU病患的主要来源,应该提高急诊科医师對于PCT監測的重視程度,從可疑感染性疾病的患者一開始進人醫院,就做好診斷和治療監控,爲後續的治療打好基礎。
  

(陳雲霞執筆)
  專家共識組成員(按姓名筆劃排序):丁甯、于學忠、馬嶽峰、王立祥、王仲、付研、劉立軍、朱繼紅、何新華、余濤、張勁松、張國強、張茂、張晨美、李文放、李春盛、楊立沛、楊興易、沈洪、陸一鳴、陳曉輝、林兆奮、封啓明、施小燕、趙麗、秦儉、錢素雲、曹同瓦、黃子通、黃曼、曾紅科、童建菁、謝苗榮、廖曉星、蔡文偉、蔡洪流、潘曙明、黎檀實
  參考文獻(略)